系統(tǒng)性硬化癥

一、概述

    系統(tǒng)性硬化癥（SSc）是一種自身免疫性彌漫性結(jié)締組織疾病，也稱為硬皮病。突出的特征是皮膚發(fā)硬，以手、足皮膚硬化最常見，嚴(yán)重時(shí)可以出現(xiàn)全身皮膚僵硬。除了皮膚以外，系統(tǒng)性硬化癥還會(huì)引起內(nèi)臟疾病，最常見的是吞咽困難、食管反流、肺間質(zhì)纖維化、心包積液以及腎功能不全等臨床表現(xiàn)。肺間質(zhì)纖維化、腎功能衰竭是本病重要的致死原因。

    系統(tǒng)性硬化癥是一個(gè)發(fā)病率較低的彌漫性結(jié)締組織病，世界各地都可發(fā)病。每年新發(fā)病的人數(shù)為20/100萬人，流行病學(xué)估計(jì)的發(fā)病率為125～250/100萬人。女性與男性之比為3～4：1。發(fā)病高峰年齡為30～50歲。

二、病因

    病因尚不十分清楚，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為系統(tǒng)性硬化癥的發(fā)病與遺傳易感性和環(huán)境因素有關(guān)，也可能與多個(gè)因素有關(guān)。

1.遺傳易感性

    本病與遺傳的關(guān)系有一定的相關(guān)性，多數(shù)學(xué)者認(rèn)為HLA-DR1、DR3、DR5、C4A*、QO與系統(tǒng)性硬化癥相關(guān)。本病在女性中發(fā)病率高，因此性激素可能對(duì)發(fā)病有一定的作用。

2.環(huán)境因素

    目前已經(jīng)明確某些化學(xué)物品和藥物可引起硬皮病樣皮膚改變。

三、臨床表現(xiàn)

1.雷諾現(xiàn)象

    常常是系統(tǒng)性硬化癥的首發(fā)癥狀，可先于皮膚病變幾個(gè)月或幾年出現(xiàn)。表現(xiàn)為手指末端（足趾末端）在遇冷、情緒激動(dòng)（緊張）后出現(xiàn)皮膚發(fā)白、發(fā)紫，再變紅的變化。有時(shí)可伴有手指麻木感、腫脹、僵硬和疼痛。發(fā)病早期主要是由于局部小血管痙攣所致，隨病情的進(jìn)展，組織缺血加重，可以出現(xiàn)指端潰瘍、瘢痕、末節(jié)指骨壞死及指骨的壞死、吸收、變短。

2.皮膚改變

    皮膚硬化是本病的典型癥狀。主要表現(xiàn)為三個(gè)階段，即腫脹期（水腫期）浸潤期和萎縮期，病變?yōu)閷?duì)稱性、逐漸發(fā)展。

    （1）水腫期  是系統(tǒng)性硬化癥的早期改變，手指呈臘腸樣，手背腫脹明顯，皮紋消失。有時(shí)可發(fā)生于前臂皮膚。

    （2）浸潤期  皮膚厚而硬，失去彈性，緊貼于皮下組織，不能提起。除手指、手背、四肢、軀干出現(xiàn)上述皮膚損傷外，面部皮膚病變可出現(xiàn)面具樣改變，面容呆板、皮膚皺折消失，口唇變薄、鼻端變小、鼻翼萎縮變軟、張口困難。

    （3）萎縮期  經(jīng)水腫期、浸潤期5～10年可以進(jìn)入萎縮期，這時(shí)皮膚發(fā)緊已不明顯，可有不同程度的變薄變軟，外表光滑，可伴有色素沉著或減退。在手關(guān)節(jié)周圍的皮膚容易出現(xiàn)潰瘍，可并發(fā)皮下軟組織的鈣化。

3.關(guān)節(jié)、肌肉病變

    關(guān)節(jié)周圍的肌腱、筋膜及皮膚的纖維化改變可使多數(shù)患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)疼痛，常表現(xiàn)為對(duì)稱性多關(guān)節(jié)炎，纖維化嚴(yán)重者可造成關(guān)節(jié)變形，呈屈曲攣縮狀，關(guān)節(jié)周圍皮膚可伴發(fā)慢性潰瘍，主要發(fā)生于指間關(guān)節(jié)，偶有大關(guān)節(jié)也可發(fā)生。

    皮膚嚴(yán)重受損者常有肌無力、肌肉廢用性萎縮，可伴有肌痛。約30%患者出現(xiàn)肌炎的表現(xiàn)，有肌酶譜的增高，肌電圖可顯示肌源性損害，肌活檢可顯示間質(zhì)纖維變性，伴有或不伴有炎細(xì)胞的浸潤。

4.消化道病變

    多數(shù)患者可出現(xiàn)吞咽干食困難，少數(shù)有胸骨后燒灼感、伴反酸，食管造影提示食管蠕動(dòng)和排空減慢，尤其是食管的中、下段明顯，同時(shí)管壁張力減低而呈擴(kuò)張狀或僵硬狀。十二指腸、結(jié)腸均可受累。約20%患者小腸出現(xiàn)蠕動(dòng)減慢和擴(kuò)張，導(dǎo)致食物在局部滯留和細(xì)菌過度繁殖，引起消化不良、腹瀉、吸收不良等一系列癥狀，結(jié)腸受累則出現(xiàn)憩室、腹脹、便秘和腹瀉交替。

5.肺部病變

    肺功能的檢測中以彌散功能異常和限制性通氣功能障礙為最多見，X線片中常見的病變是非特異性的、對(duì)稱性肺間質(zhì)纖維化。其他改變有胸膜炎、胸腔積液、肺動(dòng)脈高壓等。晚期常有氣短和活動(dòng)后呼吸困難，如肺動(dòng)脈高壓嚴(yán)重者，往往會(huì)發(fā)展為肺心病，預(yù)后較差。

6.心臟病變

    表現(xiàn)為緩慢發(fā)展的無癥狀性心包積液、心肌病變及心臟傳導(dǎo)系統(tǒng)病變。發(fā)生的原因是心肌內(nèi)出現(xiàn)了片狀纖維化病變，肺動(dòng)脈高壓可加重右心室的負(fù)荷，引起肺源性心臟病。表現(xiàn)為呼吸困難，端坐呼吸，夜間陣發(fā)性呼吸困難、心悸、心前區(qū)疼、雙下肢及踝部水腫。少數(shù)患者出現(xiàn)心律失常、束枝傳導(dǎo)阻滯、房早、室早等。

7.腎臟病變

    腎臟受累導(dǎo)致的“腎危象”是系統(tǒng)性硬化癥患者死亡的主要原因之一，表現(xiàn)為惡性高血壓，特點(diǎn)為：①發(fā)病較急驟；②血壓顯著升高，舒張壓≥130mmHg；③表現(xiàn)為嚴(yán)重的頭痛、惡心、嘔吐、視力下降、眼底滲出、出血和視乳頭水腫；④持續(xù)蛋白尿、血尿及管型尿和（或）急性腎功能衰竭，⑤進(jìn)展迅速，治療不及時(shí)預(yù)后差。

8.其他臟器的損害

約30%的系統(tǒng)性硬化癥患者合并有口干、眼干的表現(xiàn)。神經(jīng)系統(tǒng)受累可表現(xiàn)為三叉神經(jīng)痛、腕管綜合征、周圍神經(jīng)病變等。累及肝臟可表現(xiàn)為膽汁性肝硬變等，甲狀腺受累表現(xiàn)為甲狀腺炎。

9.分型

    根據(jù)皮損的范圍，系統(tǒng)性硬化癥分為兩種臨床亞型，即彌漫皮膚型硬皮病和局限皮膚型硬皮病。彌漫皮膚型硬皮病是指皮膚有廣泛的、對(duì)稱性的皮膚硬化的損害，常累及四肢的遠(yuǎn)端和近端、面部皮膚、軀干的前胸和腹部皮膚。局限皮膚型硬皮病是指皮膚損害僅累及四肢的遠(yuǎn)端和面部，包括有CREST綜合征：以皮膚和皮下組織鈣化和毛細(xì)血管擴(kuò)張為突出表現(xiàn)，包括皮膚軟組織鈣化、雷諾現(xiàn)象、食管功能低下、手指硬化和毛細(xì)血管擴(kuò)張。

四、檢查

1.常規(guī)檢查

    約50%的患者伴有高丙種球蛋白血癥，60%患者類風(fēng)濕因子陽性。

2.自身抗體

    70%左右的患者抗核抗體陽性。其中抗Scl-70抗體見于50～60%的彌漫型系統(tǒng)性硬化病患者，具有很強(qiáng)的特異性，而ACA（抗著絲點(diǎn)抗體）常見于（40～70%）局限型系統(tǒng)性硬化病。

    二者均可出現(xiàn)抗核仁抗體陽性，可以有抗RNP、抗PM-1抗體、抗SSA抗體也可以出現(xiàn)，但抗雙鏈DNA抗體罕見?？筍SA和抗SSB抗體的出現(xiàn)常提示有合并干燥綜合征的可能。

五、診斷

    根據(jù)病史如反復(fù)發(fā)作的雷諾現(xiàn)象、典型的皮膚改變以及內(nèi)臟受累的情況，可以做出系統(tǒng)性硬化癥的診斷。

1.主要標(biāo)準(zhǔn)

    有近端皮膚硬化，對(duì)稱性的手指及掌指關(guān)節(jié)或跖趾關(guān)節(jié)以上的任何部位的皮膚增厚、變緊變硬、不易提起。

2.次要標(biāo)準(zhǔn)

    （1）指端硬化，局限于手指皮膚的硬化。

    （2）指端出現(xiàn)凹陷性瘢痕或指墊萎縮變薄，這是由于遠(yuǎn)端的缺血、指端有下陷區(qū)、指墊組織喪失造成的。

    （3）肺部纖維化、X線片上可見雙肺胸膜下的網(wǎng)狀或蜂窩狀改變，而無原發(fā)性肺部疾病的病史。

    具備上述標(biāo)準(zhǔn)之中的一個(gè)主要標(biāo)準(zhǔn)或二個(gè)或二個(gè)以上的次要標(biāo)準(zhǔn)者，即可診斷為系統(tǒng)性硬化癥。

六、鑒別診斷

1.局部型硬皮病

    其皮膚受損的特點(diǎn)是邊界清楚，可呈條索狀或斑片狀分布，皮膚硬化較局限，無血清學(xué)改變，亦無內(nèi)臟受累及的表現(xiàn)。

2.嗜酸性粒細(xì)胞筋膜炎

    多發(fā)于青年，劇烈活動(dòng)可誘發(fā)，表現(xiàn)為四肢皮膚的腫脹，發(fā)緊，并伴肌肉的壓痛，肌無力，但不伴有雷諾現(xiàn)象，不侵犯內(nèi)臟，抗核抗體陰性，血嗜酸性粒細(xì)胞可以增加，皮膚活檢約有50%伴有嗜酸性粒細(xì)胞浸潤。

3.混合性結(jié)締組織病

    是指一組具有系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化癥、多發(fā)性肌炎、類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的一些臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)的疾病，同時(shí)血清中伴有高滴度的RNP抗體?；旌闲越Y(jié)締組織病部分可逐漸發(fā)展為系統(tǒng)性硬化癥。

七、治療

    目前大多為對(duì)癥治療，對(duì)有內(nèi)臟損害的硬皮病積極治療，使其預(yù)后有所改進(jìn)。

1.健康教育

    教育患者正確認(rèn)識(shí)系統(tǒng)性硬化癥，預(yù)防感染的發(fā)生，四肢末端注意保暖，避免勞累、精神緊張，戒煙。

2.藥物治療

    常用的藥物包括血管活性藥物、非甾體類抗炎藥、糖皮質(zhì)激素、抗纖維化藥物和對(duì)癥治療等。

（1）抗纖維化的藥物  D-青霉胺、秋水仙堿及依地酸鈣鈉，長期使用可不同程度的軟化皮膚，減少內(nèi)臟的損害，應(yīng)注意長期應(yīng)用的副作用：如骨髓抑制、肝、腎功能的損害等。

（2）血管活性藥物  常用鈣離子拮抗劑，如硝苯地平等，主要作用是擴(kuò)張血管，降低血液黏稠度和改善微循環(huán)。

（3）非甾體類抗炎藥物  適用于有關(guān)節(jié)和肌肉疼痛的患者，可緩解癥狀和控制炎癥。

（4）糖皮質(zhì)激素  主要用于水腫期、合并漿膜炎、肌炎和肺間質(zhì)纖維化的治療。

（5）對(duì)癥治療  注意早期治療并發(fā)癥，如肺間質(zhì)纖維化、高血壓及腎臟病變等。發(fā)生腎危象，應(yīng)及早給與降壓藥物治療如血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑、鈣離子結(jié)抗劑等使血壓快速平穩(wěn)降至正常。

八、預(yù)后

    系統(tǒng)性硬化癥的預(yù)后與內(nèi)臟受累的程度密切相關(guān)。累及心、腎、肺的患者預(yù)后較差。彌漫性系統(tǒng)性硬化癥較局限性系統(tǒng)性硬化癥的預(yù)后差。